I linfomi periferici a cellule T ( PTCL ) con fenotipo T helper folliculare ( PTCL-TFH ) presentano mutazioni ricorrenti che interessano i regolatori epigenetici, che possono contribuire alla metilazione aberrante del DNA e alla chemioresistenza.
Uno studio di fase 2 ha valutato Azacitidina orale ( Onureg ) più Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina e Prednisone ( CHOP ) come trattamento iniziale per i linfomi periferici a cellule T.
Azacitidina a 300 mg al giorno è stata somministrata per 7 giorni prima del ciclo 1 di CHOP e per 14 giorni prima dei cicli 2-6 di CHOP.
L'endpoint primario era la risposta completa ( CR ) alla fine del trattamento. Gli endpoint secondari includevano la sicurezza e la sopravvivenza.
Studi correlati hanno valutato le mutazioni, l'espressione genica e la metilazione nei campioni tumorali.
Le tossicità ematologiche di grado da 3 a 4 erano per lo più neutropenia ( 71% ), con neutropenia febbrile non-comune ( 14% ).
Le tossicità non-ematologiche includevano affaticamento ( 14% ) e sintomi gastrointestinali ( 5% ).
In 20 pazienti valutabili, la risposta completa è stata del 75%, compreso l'88.2% per linfomi periferici a cellule T con fenotipo T helper folliculare ( n=17 ).
La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 2 anni è stata del 65.8% per tutti e del 69.2% per i linfomi periferici a cellule T con fenotipo T helper follicolare, mentre la sopravvivenza globale ( OS ) a 2 anni è stata del 68.4% per tutti e del 76.1% per linfomi periferici a cellule T con fenotipo T helper follicolare.
Le frequenze delle mutazioni TET2, RHOA, DNMT3A e IDH2 sono state rispettivamente del 76.5%, 41.1%, 23.5% e 23.5%, con mutazioni TET2 significativamente associate a risposta completa ( P=0.007 ), favorevole sopravvivenza libera da progressione ( P=0.004 ) e sopravvivenza globale ( P=0.015 ) e mutazioni DNMT3A associate a sopravvivenza libera da progressione avversa ( P=0.016 ).
Il priming CC-486 ha contribuito alla riprogrammazione del microambiente tumorale mediante sovraregolazione dei geni correlati all'apoptosi ( P minore di 0.01 ) e all'infiammazione ( P minore di 0.01 ).
La metilazione del DNA non ha mostrato uno spostamento significativo.
Questo regime sicuro e attivo è in fase di ulteriore valutazione nello studio randomizzato ALLIANCE A051902 nel linfoma periferico a cellule T CD30-negativo. ( Xagena2023 )
Ruan J et al, Blood 2023; 141: 2194-2205
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