Nonostante i notevoli progressi nel trattamento del linfoma di Hodgkin classico di nuova diagnosi e del linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico, il trattamento della malattia recidivata o refrattaria rimane difficile.
Sono state valutate la sicurezza, la tollerabilità, la dose di fase 2 raccomandata e l'efficacia di Brentuximab vedotin ( Adcetris ) nei pazienti pediatrici con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario o linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico.
Uno studio di fase 1, in aperto e di dose-escalation è stato condotto in 12 centri in 8 Paesi ( Francia, Germania, Italia, Messico, Paesi Bassi, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti ).
Sono stati reclutati pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 18 anni con linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario o con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico, per i quali il trattamento standard non era disponibile o non era più efficace.
I partecipanti sono stati assegnati a ricevere Brentuximab vedotin 1.4 mg/kg ( fase 1 ) o 1.8 mg/kg ( fasi 1 e 2 ) tramite infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli.
I criteri chiave di esclusione erano il trapianto di cellule staminali eseguito meno di 3 mesi prima della somministrazione della prima dose di farmaco in studio, presenza di infezione da citomegalovirus dopo trapianto di cellule staminali allogeniche, precedente trattamento con un anticorpo anti-CD30 e terapia immunosoppressiva o sistemica concomitante per malattia di trapianto contro l’ospite cronica.
Gli esiti primari erano il profilo di sicurezza nella popolazione valutabile per la sicurezza e la dose massima tollerata, la dose raccomandata di fase 2, la farmacocinetica ( fase 1 ) e la proporzione di pazienti che hanno ottenuto la migliore risposta complessiva ( fase 2, valutata da un centro di revisione indipendente ) nella popolazione valutabile per la risposta.
Tra il 2012 e il 2016, sono stati arruolati 36 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 18 anni, di cui 19 con linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario e 17 con linfoma anaplastico a grandi cellule recidivante o refrattario.
Alla chiusura dei dati, tutti i 36 i pazienti avevano interrotto il trattamento farmacologico di studio; la ragione più comune era la progressione della malattia ( 15 pazienti ).
La dose massima tollerata non è stata raggiunta.
La dose di fase 2 raccomandata era di 1.8 mg/kg.
La proporzione di pazienti che hanno ottenuto una risposta globale è stata del 47% per il linfoma di Hodgkin classico e del 53% per il linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico.
Tutti i 36 pazienti hanno manifestato un evento avverso emergente dal trattamento e 16 pazienti ( 44% ) hanno avuto almeno un evento avverso emergente dal trattamento di grado 3 o superiore.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni sono stati: piressia ( 16 su 36, 44% ) e nausea ( 13, 36% ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o peggiore emergenti dal trattamento sono stati: neutropenia ( 4, 11% ), aumento della gamma-glutamil transpeptidasi ( 2, 6% ) e piressia ( 2, 6% ).
12 pazienti ( 33% ) hanno presentato neuropatia periferica transitoria di gravità limitata. 8 pazienti ( 22% ) hanno manifestato un evento avverso grave; 3 ( 8% ) hanno avuto un evento avverso grave correlato al farmaco.
Un paziente è deceduto per arresto cardiaco ( progressione della malattia di una grande massa mediastinica, non-correlata al farmaco in studio ). I profili farmacocinetici pediatrici sono stati coerenti con quelli ottenuti da studi su pazienti adulti.
Brentuximab vedotin ha tossicità gestibile ed è associato a risposte clinicamente significative in pazienti pediatrici con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario o linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico e potrebbe consentire il successivo trapianto di cellule staminali in alcuni pazienti inizialmente non-idonei al trapianto di cellule staminali. ( Xagena2018 )
Locatelli F et al, Lancet Haematol 2018; 5: e450-e461
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