Ibrutinib ( Imbruvica ), un inibitore di BTK ( Bruton tyrosine kinase ) e Venetoclax ( Venclyxto ), un inibitore di BCL2 ( B-cell lymphoma 2 ), sono attivi in monoterapia nel trattamento del linfoma mantellare ( MCL ).
La percentuale di risposte complete ottenuta con ciascun farmaco, somministrato in modo continuativo, è stata del 21%.
Modelli preclinici hanno dimostrato una sinergia nella combinazione delle due molecole.
E' stato condotto uno studio di fase 2 a singolo braccio per valutare la combinazione di Ibrutinib e Venetoclax.
I risultati di efficacia ottenuti sono stati confrontati con un gruppo controllo storico.
Il disegno dello studio prevedeva di iniziare con la somministrazione giornaliera di Ibrutinib in monoterapia alla dose di 560 mg al giorno. In seguito, dopo 4 settimane, veniva aggiunto Venetoclax mediante uno schema di incremento settimanale del dosaggio fino a raggiungere la dose standard di 400 mg al giorno.
Entrambi i farmaci venivano assunti fino alla progressione della malattia e/o a eventi avversi inaccettabili.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal tasso di risposte complete a 16 settimane dall’inizio del trattamento.
Era anche prevista la valutazione della malattia minima residua ( MRD ) determinata su campioni di midollo con la tecnica di citofluorimetria a flusso e su campioni di sangue venoso periferico con la tecnica ASO-PCR ( allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction ).
Hanno preso parte allo studio 24 pazienti con linfoma a cellule del mantello: 23 con malattia recidivata / refrattaria e 1 con malattia mai sottoposta a trattamento.
L’età dei pazienti era compresa tra 47 e 81 anni; il numero di precedenti linee di trattamento andava da 0 a 6.
Metà della popolazione trattata presentava mutazioni di TP53; il 75% aveva un punteggio prognostico ad alto rischio.
A 16 settimane il 42% dei pazienti ha ottenuto una remissione completa alla tomografia computerizzata, risultato significativamente superiore sia ai dati storici ( 9% ) sia ai dati con solo Ibrutinib in monoterapia ( p inferiore a 0.001 ).
Il tasso di remissioni complete valutate mediante PET ( tomografia a emissione di positroni ) è stato del 62% a 16 settimane e del 71% valutando la risposta migliore durante il trattamento.
La clearance della malattia minima è stata confermata nel 67% dei pazienti con la citofluorimetria a flusso e nel 38% dei pazienti mediante ASO-PCR.
Da un’analisi di tempo all’evento, il 78% dei pazienti responder aveva una previsione di mantenimento della risposta a 15 mesi.
Nello studio 2 pazienti hanno sviluppato una sindrome da lisi tumorale.
Gli eventi avversi comuni sono stati generalmente di basso grado, e comprendevano: diarrea ( 83% ), astenia ( 75% ) e nausea o vomito ( 71% ).
Dallo studio è emersa l'efficacia dell’associazione di Ibrutinib e Venetoclax, superiore ai trattamenti standard, nei pazienti con linfoma mantellare. ( Xagena2018 )
Fonte: The New England of Journal Medicine, 2018
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