Una analisi di sottogruppi dello studio randomizzato di fase 3 CHRONOS-3 ha mostrato che l'aggiunta di Copanlisib ( Aliqopa ), inibitore della chinasi PI3, a Rituximab ( MabThera ) ha esteso la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) tra i pazienti con linfoma follicolare recidivante o linfoma della zona marginale.
I risultati hanno mostrato che la combinazione sembrava associata a un tasso di risposta obiettiva più elevato e a risposte più durature rispetto al placebo e a Rituximab.
Il regime ha anche mostrato un profilo di sicurezza gestibile.
Copanlisib è il primo inibitore della chinasi PI3 ad essere combinato in modo sicuro con Rituximab in un contesto randomizzato di fase 3, e il primo a dimostrare un'efficacia ampia e superiore in combinazione con Rituximab nei pazienti con linfoma follicolare recidivante o linfoma della zona marginale.
Rituximab in monoterapia è approvato per i pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivante e indolente che presentano un intervallo esteso libero da progressione e da trattamento dopo una precedente terapia a base di Rituximab e non sono idonei o non vogliono ricevere la chemioterapia.
Lo studio CHRONOS-3 in doppio cieco ha confrontato la combinazione Copanlisib - Rituximab con placebo - Rituximab per i pazienti con linfoma NHL indolente recidivante che avevano presentato recidiva dopo almeno una precedente linea di terapia contenente Rituximab.
La maggior parte dei pazienti presentava linfoma follicolare, linfoma della zona marginale, linfoma a piccoli linfociti o linfoma linfoplasmocitico / macroglobulinemia di Waldenström.
Tutti i pazienti erano liberi da progressione e da trattamento per almeno 12 mesi dopo una precedente terapia a base di Rituximab, o per almeno 6 mesi se non erano disposti o non erano idonei a ricevere la chemioterapia.
I pazienti sono stati assegnati in un rapporto 2:1 a Copanlisib ( 60 mg per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo di 28 giorni ) con Rituximab ( 375 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1, quindi giorno 1 dei cicli 3, 5, 7 e 9 ) oppure placebo - Rituximab.
La sopravvivenza libera da progressione valutata centralmente secondo i criteri Cheson 2014 ha rappresentato l'endpoint primario.
Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta globale ( ORR ), la durata della risposta ( DoR ), il tasso di risposta completa ( CRR ), il tempo alla progressione e gli eventi avversi emergenti dal trattamento ( TRAE ).
E' stata valutata l'efficacia di tutti i pazienti assegnati in modo casuale; le valutazioni della sicurezza hanno incluso pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Copanlisib / placebo o Rituximab.
Il cutoff dei dati è stato il 31 agosto 2020.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario. I risultati iniziali avevano dimostrato che il regime Copanlisib - Rituximab ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 48%.
Sono stati ora riportati i risultati di un'analisi di sottogruppo pianificata di 370 pazienti ( età media, 62 anni; range, 28-91 ) con linfoma follicolare recidivante o linfoma della zona marginale.
Un totale di 250 pazienti ( linfoma follicolare, n = 184; linfoma della zona marginale, n = 66 ) sono stati assegnati a Copanlisib - Rituximab. Gli altri 120 ( linfoma follicolare, n = 91; linfoma della zona marginale, n = 29 ) hanno ricevuto placebo - Rituximab.
I gruppi di trattamento erano bilanciati per quanto riguarda il sesso ( maschi, 46% per Copanlisib - Rituximab vs 51.7% per placebo - Rituximab ), performance status ECOG ( 0 o 1, 96.4% vs 100), anamnesi di diabete ( 14.8% vs 13.3% ) o ipertensione ( 38% vs 34.2% ), istologia ( linfoma follicolare, 73.6% vs 75.8% ), tempo mediano dall'ultima terapia sistemica ( 25.2 vs 25.4 mesi ), tempo mediano dalla diagnosi iniziale ( 68.1 vs 72.6 mesi ), precedenti linee di terapia ( una, 47.2% vs 46.7%; due, 26% vs 27.5%; tre o più, 26.8% vs 25.8% ) e percentuale di pazienti che non volevano o non potevano ricevere la chemioterapia ( 22.4% vs 21.7% ).
Il follow-up mediano è stato di 18.5 mesi.
I risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nel gruppo Copanlisib - Rituximab ( mediana, 22.2 vs 15.4 mesi; HR = 0.55; IC 95%, 0.4-0.76 ).
La combinazione è apparsa superiore anche per quanto riguarda il tempo mediano alla progressione ( 27.5 vs 15.4 mesi; HR = 0.5; P = 0.00001 ), il tasso di risposta globale ( 82.4% vs 50.8% ), il tasso di risposta completa ( 37.6% vs 18.3% ), il tasso di risposta parziale ( 44.8% vs 32.5% ) e la durata mediana della risposta ( 23.9 vs 17.9 mesi ).
L'analisi di sicurezza ha incluso 249 pazienti assegnati a Copanlisib - Rituximab e 116 pazienti assegnati a placebo - Rituximab.
Il profilo di sicurezza della combinazione è apparso coerente con le tossicità note di ciascun agente in monoterapia.
I più comuni effetti avversi emergenti dal trattamento che si sono verificati più frequentemente nel gruppo Copanlisib - Rituximab hanno incluso: iperglicemia ( tutti i gradi, 72.7% vs 23.3%; grado 3 o superiore, 59% vs 7.8% ); ipertensione ( tutti i gradi, 53.8% vs 19.8%; grado 3, 43% vs 8.6% ), diarrea ( tutti i gradi, 35.3% vs 12.1%; grado 3, 5.6% vs 0% ), nausea ( tutti i gradi, 22.5% vs 13.8%; grado 3, 0.8% vs 0.9%, piressia ( tutti i gradi, 21.7% vs 7.8%; grado 3, 2% vs 0% ), neutropenia ( tutti i gradi, 19.3% vs 18.1%; grado 3/4, 15.2% vs 13.8% ) e anemia ( tutti i gradi, 18.1% vs 6.9%; grado 3/4, 4.4% vs 0.9% ).
Una percentuale più alta di pazienti assegnati a Copanlisib - Rituximab ha sviluppato polmonite ( tutti i gradi, 6.8% vs 1.7%; grado 3 o superiore, 2.8% vs 0.9% ). ( Xagena2021 )
Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2021
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