I linfociti T modificati per il recettore chimerico dell'antigene ( CAR-T ) mirati a CD19 ottengono remissioni durevoli in circa il 30-40% dei linfomi a grandi cellule B recidivanti / refrattari.
L'esaurimento dei linfociti T e/o un microambiente tumorale immunosoppressore possono contribuire al fallimento della terapia con cellule CAR-T.
Pembrolizumab ( Keytruda ), un inibitore del checkpoint immunitario anti-PD1, può invertire l'esaurimento dei linfociti T dopo la terapia con cellule CAR-T.
Sono stati trattati 12 pazienti con linfomi a cellule B che erano refrattari alla terapia con cellule CAR-T mirate a CD19 ( n=9 ) o recidivanti dopo la terapia con cellule CAR-T mirate a CD19 ( n=3 ) ( 4-1BB-costimolato ) con Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane.
Il tempo mediano dall'infusione di cellule CAR-T alla prima dose di Pembrolizumab è stato di 3.3 mesi.
Pembrolizumab è risultato ben tollerato e l’unico evento avverso di grado maggiore o uguale a 3 correlato a Pembrolizumab è stata la neutropenia ( n=3; 25% ).
Il miglior tasso di risposta globale ( ORR ) dopo Pembrolizumab è stato del 25% ( 3 su 12 pazienti; 1 risposta completa; 2 risposte parziali ).
Un paziente ( 8% ) aveva una malattia stabile; quindi, 4 su 12 pazienti ( 33% ) hanno manifestato un beneficio clinico.
Dopo Pembrolizumab, 4 pazienti con beneficio clinico hanno presentato un aumento della percentuale di cellule CAR-T alla citometria di massa CyTOF ( Cytometry by Time of Flight ); 3 su 4 di questi pazienti hanno anche avuto aumenti dei livelli dell'espressione transgenica di CAR19 al qPCR ( reazione a catena della polimerasi quantitativa ).
La profilazione immunitaria profonda mediante CyTOF ha rivelato una maggiore attivazione e proliferazione delle cellule CAR-T e un minore esaurimento delle cellule T nei responder clinici.
Insieme, il blocco di PD-1 con Pembrolizumab dopo la terapia con cellule CAR-T mirate a CD19 sembra sicuro e può ottenere risposte cliniche in alcuni pazienti con linfomi a cellule B refrattari o recidivanti dopo la terapia CAR-T. ( Xagena2022 )
Chong EA et al, Blood 2022; 139: 1026-1038
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