Polatuzumab vedotin ( Polivy ) combinato con Rituximab ( MabThera ) ha dimostrato attività e tollerabilità in uno studio di fase II in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) recidivante / refrattario ( R/R ) ( Morschhauser et al. Lancet 2019 ).
La proteina anti-apoptotica MCL-1 è stata identificata come un meccanismo di resistenza a Venetoclax ( Venclyxto ), un potente inibitore di BCL-2, in linee cellulari di linfoma non-Hodgkin.
Studi preclinici hanno dimostrato che il trattamento concomitante con Polatuzumab vedotin promuove la degradazione di MCL-1 e migliora l'efficacia antitumorale in vivo, fornendo così un forte razionale per la combinazione con Venetoclax ( Amin et al. AACR 2020 ).
Uno studio ha cercato di determinare se la combinazione di Polatuzumab vedotin - Venetoclax e Rituximab ( Pola-Ven-R ) sia in grado di migliorare ulteriormente la risposta antitumorale.
I ricercatori hanno presentato l'analisi primaria di efficacia e di sicurezza di uno studio di fase Ib/II, GO29833, riguardante la combinazione di Pola-Ven-R nei pazienti con linfoma DLBCL R/R.
GO29833 è uno studio multicentrico in aperto di pazienti con linfoma DLBCL R/R che avevano ricevuto uno o più precedente regime di chemioimmunoterapia anti-CD20.
I pazienti nella coorte di espansione hanno ricevuto una terapia di induzione con 6 cicli di 21 giorni di: Polatuzumab vedotin per via endovenosa ( IV ) 1.8 mg/kg ( Ciclo [ C ] 1–6: Giorno [ D ] 1 ), Venetoclax 800 mg per bocca al giorno e Rituximab 375 mg/m2 IV ( C1–6: D1 ).
I pazienti hanno ricevuto una terapia di consolidamento per 8 mesi ( Venetoclax 800 mg al giorno e Rituximab 375 mg/m2 in D1 ogni 2 mesi ).
Gli obiettivi primari di sicurezza erano: determinare la dose raccomandata di fase 2 ( RP2D ) per Polatuzumab vedotin e Venetoclax quando somministrati in combinazione con Rituximab; valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione Pola-Ven-R.
L'endpoint primario di efficacia era la risposta completa ( CR ) alla fine dell'induzione ( EOI ), come determinato dall'Independent Review Committee ( IRC ) sulla base di scansioni PET-CT ( tomografia computerizzata a emissione di positroni ) utilizzando criteri di risposta Lugano 2014 modificati.
Gli obiettivi secondari includevano il tasso di risposta completa alla fine dell'induzione e la migliore risposta globale determinata dallo sperimentatore.
Gli obiettivi esplorativi includevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) valutate dallo sperimentatore.
All'analisi primaria ( 30 gennaio 2020 ), 57 pazienti delle popolazioni di fase Ib/II sono stati arruolati e hanno ricevuto almeno un farmaco in studio; la durata mediana del follow-up è stata di 7.0 ( range 0.2-30.4 ) mesi.
Le caratteristiche al basale dei pazienti valutabili in termini di sicurezza erano: età mediana, 65 anni; maschio, 49%; stadio III-IV di Ann Arbor, 84%; indice IPI ( International Prognostic Index ) maggiore o uguale a 3, 54%; linee mediane di precedenti terapie, 3; refrattario all'ultima linea di terapia, 83%; refrattario primario, 65%.
La tossicità limitante la dose non è stata osservata nella fase I e il livello di dose massima è stato scelto come dose raccomandata per la fase 2 ( RP2D ).
Tutti tranne 2 pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso, 21 ( 37% ) hanno presentato un effetto avverso grave e 45 ( 79% ) hanno manifestato reazioni avverse di grado 3-4.
Gli effetti avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: neutropenia ( 30 pazienti, 53% ), infezioni ( 9, 16% ) e anemia ( 6, 11% ).
Gli effetti avversi che hanno portato alla riduzione della dose o all'interruzione di qualsiasi farmaco si sono verificati rispettivamente in 10 ( 18% ) e 35 ( 61% ) pazienti; la maggior parte delle modifiche della dose erano modifiche al dosaggio di Venetoclax.
Sette ( 12% ) pazienti hanno presentato effetti avversi che hanno portato alla sospensione di qualsiasi farmaco in studio ( Polatuzumab vedotin [ n=5 ]; Venetoclax [ n=7 ]; Rituximab [ n=6 ] ).
È stata segnalata una reazione avversa di grado 5 ( polmonite ); tuttavia, l'evento non è stato considerato correlato al trattamento in studio poiché il paziente aveva ricevuto una nuova terapia anti-linfoma a seguito della progressione della malattia.
Nella popolazione primaria valutabile in termini di efficacia ( n = 48 ), il tasso di risposta completa secondo la classificazione di Lugano modificata, valutata dal Comitato IRC al termine dell'induzione era del 29%.
Il tasso di risposta completa valutato dall'investigatore alla fine dell'induzione e la migliore risposta complessiva sono stati rispettivamente del 31% e del 65%, con una durata mediana della risposta di 5-8 mesi ( intervallo di confidenza al 95% [ IC ]: 3.4-6.7 ).
La sopravvivenza libera da progressione mediana e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 4.4 mesi ( IC 95%: 3.0-7.1 ) e 11.0 mesi ( IC 95%: 6.7 - non-valutabile ).
In conclusione, lo studio della nuova combinazione a tripletta, Pola-Ven-R, ha dimostrato un profilo di sicurezza coerente con i profili noti dei singoli farmaci.
Questo primo report ha mostrato una attività promettente della combinazione Polatuzumab Vedotin - Venetoclax - Rituximab in una popolazione di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante / refrattario, fortemente pretrattato. ( Xagena2020 )
Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Virtual Meeting, 2020
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