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Risultati ad interim di Loncastuximab tesirina associata a Ibrutinib nel linfoma diffuso a grandi cellule B o nel linfoma mantellare


I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) recidivato o refrattario ( R/R ) o linfoma a cellule mantellari ( MCL ) hanno una prognosi sfavorevole e molti non hanno il controllo della malattia a lungo termine con le terapie di salvataggio.

La combinazione di due agenti con diversi meccanismi di azione ha il potenziale di una maggiore attività antitumorale rispetto ai singoli agenti.
Loncastuximab tesirina ( Lonca ) è un coniugato farmaco-anticorpo costituito da un anticorpo anti-CD19 umanizzato coniugato a una tossina dimero pirrolobenzodiazepina.
Ibrutinib ( Imbruvica ) è un inibitore a piccola molecola della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ), un mediatore della via di segnalazione del recettore delle cellule B, che è implicato nella patogenesi dei tumori delle cellule B.
Nel setting pre-clinico, la combinazione di Loncastuximab tesirina e Ibrutinib ha mostrato sinergia in vitro nelle linee cellulari DLBCL ( Tarantelli et al, ICML 2019 ).

I risultati iniziali di questo studio di fase 1/2 riguardante Loncastuximab tesirina e Ibrutinib hanno dimostrato un'attività antitumorale incoraggiante, una tossicità gestibile e una buona copertura dell'esposizione per tutto l'intervallo di somministrazione nei pazienti con linfoma DLBCL e linfoma MCL, entrambi recidivati / refrattari, e hanno identificato la dose massima tollerata ( MTD ) di Loncastuximab tesirina con Ibrutinib ( Depaus et al, EHA25 Virtual, 2020 ).

Sono stati presentati i dati di fase 1 aggiornati per i pazienti che avevano ricevuto la dose massima tollerata di Loncastuximab tesirina 60 µg/kg in combinazione con Ibrutinib 560 mg durante questo studio in corso.

Lo studio composto da due parti, in aperto, a braccio singolo, di aumento della dose ed espansione, sta arruolando pazienti di età superiore o uguale a 18 anni con linfoma DLBCL o linfoma mantellare, R/R, confermati patologicamente.
Gli obiettivi primari della fase 1 sono: caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità di Loncastuximab tesirina con Ibrutinib e identificare la dose raccomandati per la fase 2 e la schedula.

L'obiettivo principale della fase 2 è valutare l'efficacia di Loncastuximab tesirina con Ibrutinib, con un endpoint primario di tasso di risposta completa ( CR ).
Gli obiettivi secondari includono un'ulteriore valutazione dell'efficacia, della farmacocinetica e dell'immunogenicità della combinazione.

Nella fase 1, le dosi di Loncastuximab tesirina di 60 o 90 µg/kg ( infusione endovenosa di 30 minuti ) con Ibrutinib a dose fissa ( 560 mg/die, per os ) sono valutate utilizzando un disegno di incremento della dose 3 + 3.
Nella fase 2, Loncastuximab tesirina 60 µg/kg con Ibrutinib 560 mg è stato valutato in tre coorti di pazienti: DLBCL con sottotipo di cellule B del centro non-germinativo ( DLBCL non-GCB ), DLBCL con fenotipo di cellule B del centro germinativo ( DLBCL GCB ) e linfoma a cellule mantellari.
I pazienti ricevono cicli ogni 3 settimane per i primi 2 cicli: Loncastuximab tesirina viene somministrato una volta ogni 3 settimane per 2 dosi ( Giorno 1 dei Cicli 1 e 2 ) in combinazione con Ibrutinib giornaliero. I cicli dal 3 in poi sono cicli di 4 settimane di solo Ibrutinib giornaliero, somministrato per un massimo di 1 anno.
Durante la fase 1, i pazienti con una risposta parziale o una malattia stabile alla seconda valutazione della malattia ( 14 settimane dopo la prima dose ) possono ricevere 2 dosi aggiuntive di Loncastuximab tesirina a 4 settimane di distanza l'una dall'altra il Giorno 1 dei Cicli 5 e 6.

Al 30 giugno 2020, 34 pazienti avevano ricevuto Loncastuximab tesirina a 60 µg/kg più Ibrutinib 560 mg: 28 pazienti con linfoma DLBCL, di cui 23 pazienti con linfoma DLBCL non-GCB e 5 pazienti con linfoma DLBCL GCB e 6 pazienti con linfoma MCL.

I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3.5 cicli di Ibrutinib ( range 1–14 ) somministrati giornalmente ( durata mediana del trattamento 45 giorni; range 1–379 ) e avevano ricevuto una mediana di 2 cicli di Loncastuximab tesirina ( range 1–4 ).

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento ( TEAE ) sono stati riportati in 29 pazienti su 34 ( 85.3% ) e di grado 3 o più eventi TEAE in 14 ( 41.2% ) pazienti.
I più comuni eventi TEAE di tutti i gradi ( 15% o più dei pazienti ), indipendentemente dal rapporto con il trattamento in studio, sono stati: trombocitopenia ( 10 pazienti [ 29.4% ] ), anemia ( 7 [ 20.6% ] ) e affaticamento, diarrea, nausea, ed eruzione cutanea ( ogni 6 pazienti [ 17.6% ] ).
Gli eventi TEAE di grado 3 o più riportati in una percentuale maggiore o uguale al 5% dei pazienti erano: anemia ( 3 pazienti [ 8.8% ] ) e trombocitopenia e neutropenia ( 2 pazienti [ 5.9% ] ciascuno ).

Il set di analisi di efficacia comprendeva 22 pazienti. Il tasso di risposta globale ( ORR ) è stato pari al 77.3% ( 17 pazienti ); il 45.5% ( 10 ) ha avuto una risposta completa; il 31.8% ( 7 ) ha presentato una risposta parziale.
Il tasso ORR nei pazienti con linfoma DLBCL è stato pari al 73.7% ( 14/19 ) e il 47.4% ( 9 ) ha avuto una risposta completa.
Solo 1 paziente con linfoma DLBCL GCB era valutabile e ha avuto una risposta parziale.
Il tasso ORR nei pazienti con linfoma MCL è stato del 100% ( 3/3 ) e il 33.3% ( 1 ) ha avuto una risposta completa.

In conclusione, i risultati provvisori hanno dimostrato che Loncastuximab tesirina a 60 µg/kg in combinazione con Ibrutinib 560 mg continua ad avere un'attività antitumorale incoraggiante e tossicità gestibile nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma mantellare, nelle forme recidivanti / refrattarie.
I dati di sicurezza erano coerenti con quelli riportati in precedenza per questa combinazione. ( Xagena2020 )

Fonte: American Society of Hematology (ASH), Virtual Meeting, 2020

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