L'identificazione di mutazioni oncogeniche nel linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) ha portato allo sviluppo di farmaci che agiscono su vie di sopravvivenza essenziali, ma non si sa se agire su più vie di sopravvivenza possa avere un effetto curativo nel linfoma diffuso a grandi cellule B.
È stato condotto uno studio monocentrico di fase 1b-2 su un regime di Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab e Lenalidomide ( ViPOR ) nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario.
Nella fase 1b, che ha incluso pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e linfomi indolenti, sono stati valutati quattro livelli di dose di Venetoclax ( Venclyxto ) per identificare la dose di fase 2 raccomandata, con dosi fisse degli altri quattro farmaci.
È stata condotta un'espansione di fase 2 nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B del centro germinale ( GCB ) e non-GCB.
ViPOR è stato somministrato ogni 21 giorni per 6 cicli.
Nella fase 1b dello studio, che ha coinvolto 20 pazienti ( 10 con linfoma diffuso a grandi cellule B ), si è verificato un singolo effetto tossico dose-limitante di emorragia intracranica di grado 3. La dose raccomandata per la fase 2 di Venetoclax è stata fissata a 800 mg.
La fase 2 ha incluso 40 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B. Gli effetti tossici osservati tra tutti i pazienti sono stati: neutropenia di grado 3 o 4 ( nel 24% dei cicli ), trombocitopenia ( nel 23% ), anemia ( nel 7% ) e neutropenia febbrile ( nell'1% ).
Risposte oggettive si sono verificate nel 54% dei 48 pazienti valutabili con linfoma diffuso a grandi cellule B, mentre le risposte complete hanno interessato il 38% dei pazienti; le risposte complete hanno riguardato esclusivamente i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non-GCB e linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 o BCL6 ( o entrambi ).
Il DNA tumorale circolante non era rilevabile nel 33% dei pazienti alla fine della terapia con ViPOR. Con un follow-up mediano di 40 mesi, la sopravvivenza libera da progressione a 2 anni e la sopravvivenza complessiva sono state rispettivamente del 34% e del 36%.
In conclusione, il trattamento con ViPOR è stato associato a remissioni durature nei pazienti con sottotipi molecolari specifici di linfoma diffuso a grandi cellule B ed è stato associato a eventi avversi principalmente reversibili. ( Xagena2024 )
Melani C et al, N Engl J Med 2024; 390: 2143-2155
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