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Janssen Oncology
ELN 2018
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Trattamento di prima linea del linfoma diffuso a grandi cellule B: Polatuzumab vedotin associato a immunochemioterapia


Polatuzumab vedotin ( Polivy ) ha dimostrato di essere efficace come singolo agente e in associazione con Rituximab ( MabThera ) nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato / refrattario.

E' stata valutata la sicurezza e l'attività di Polatuzumab vedotin in associazione con Rituximab o Obinutuzumab ( Gazyvaro ) e Ciclofosfamide, Doxorubicina e Prednisone ( CHP ) nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non-trattato in precedenza.

Lo studio, in aperto, non-randomizzato, composto da una fase 1b di incremento della dose e da una fase 2 di espansione della dose, è stato condotto in 11 ospedali e centri sanitari negli Stati Uniti e in Francia.
Erano eleggibili i pazienti di età pari o superiore a 18 anni con linfoma non-Hodgkin a cellule B.
I criteri di esclusione prevedevano la neuropatia periferica con grado maggiore di 1, un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento, un coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale e una cardiopatia incontrollata.

La fase 1b di incremento della dose aveva un disegno a triplette e ha definito la dose raccomandata per la fase 2.
La fase 2 di espansione ha valutato l’associazione della dose raccomandata di Polatuzumab vedotin con l'immunochemioterapia ( R-CHP o O-CHP ) nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi ad alto rischio con un indice IPI ( International Prognostic Index ) di 2-5.

Lo regime CHP prevedeva le dosi standard di Ciclofosfamide 750 mg/m2 il giorno 1 per via endovenosa, Doxorubicina 50 mg/m2 il giorno 1 per via endovenosa e Prednisone 100 mg una volta al giorno nei giorni 1-5 di ciascun ciclo di 21 giorni per via orale.
Rituximab è stato somministrato alla dose standard di 375 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 di ciascun ciclo ( R-CHP ), così come Obinutuzumab ( 1000 mg per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1 e il giorno 1 dei cicli seguenti ).
Polatuzumab vedotin è stato somministrato il giorno 2 dei cicli 1 e 2 e il giorno 1 dei seguenti cicli a 1–2.4 mg/kg durante la fase di incremento della dose e alla dose raccomandata di fase 2 durante la fase di espansione.
Il trattamento poteva durare 6 o 8 cicli, in base alle preferenze dello sperimentatore.

Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza e la tollerabilità e la determinazione della dose massima tollerata ( o dose raccomandata di fase 2 ) di Polatuzumab vedotin.
Tutti gli endpoint sono stati analizzati per protocollo nella popolazione valutabile per la sicurezza, definita come tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio.

Nel periodo 2013-2016 sono stati arruolati 85 pazienti. 82 pazienti sono stati inclusi nelle popolazioni valutabili per la sicurezza e l'attività, 25 nella fase 1b e 57 nella fase 2.

Alla luce delle informazioni provenienti da altri studi sull'uso di Polatuzumab vedotin che indicavano che il profilo di sicurezza associato all'esposizione a Polatuzumab vedotin a dosi superiori a 1.8 mg/kg ogni 3 settimane non era associato ad alcun beneficio clinico, la dose raccomandata per la fase 2 dello studio è stata di 1.8 mg/kg nella coorte R-CHP e in questo studio non sono state esplorate dosi più elevate.
Pertanto 66 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi hanno ricevuto la dose raccomandata di Polatuzumab vedotin ( 45 R-CHP; 21 O-CHP ).

Gli eventi avversi, registrati nella coorte Polatuzumab vedotin-ICT, più comuni di grado 3 o superiore sono stati neutropenia ( 30% ), neutropenia febbrile ( 18% ) e trombocitopenia ( 9% ).
Tra i 70 pazienti ( qualsiasi istologia ) che hanno ricevuto la dose raccomandata, il 27% ha presentato neuropatia periferica di grado 1, l'11% di grado 2 e il 3% di grado 3.

Alla data di cut-off del 29 dicembre 2017, il tempo mediano di follow-up è stato pari a 21.5 mesi ( IQR 16 7-24-24 ) per la coorte di linfoma diffuso a grandi cellule B non-trattata con la dose raccomandata di Polatuzumab vedotin.
In questo sottogruppo, con istotipo diffuso a grandi cellule B, l'89% dei pazienti ha raggiunto una risposta globale alla fine del trattamento ( 77% con risposta completa e 12% risposta parziale ).

I dati di efficacia clinica preliminari emersi da questo studio sembrano promettenti e hanno quindi portato all’attivazione di uno studio di fase 3 che confronterà Polatuzumab vedotin con R-CHP e R-CHOP nel setting della prima linea. ( Xagena2019

Fonte: Lancet Oncology, 2019

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