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Utomilumab può migliorare l'efficacia della terapia CAR-T nel linfoma a grandi cellule B in fase avanzata


L'aggiunta di Utomilumab dopo l'infusione con Axicabtagene ciloleucel ( Axi-cel; Yescarta ) ha indotto un tasso di risposta del 75% tra gli adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario, come hanno mostrato i dati dello studio ZUMA-11.

I primi risultati dello studio di fase 1 hanno suggerito che Utomilumab può potenziare l'espansione e la funzione di Axicabtagene ciloleucel, migliorando gli esiti clinici.

Axicabtagene ciloleucel è una terapia CAR-T diretta contro CD19, approvato negli Stati Uniti per gli adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario che hanno ricevuto due o più linee di terapia sistemica, o come terapia di seconda linea per gli adulti con recidiva precoce dopo il trattamento di prima linea.

La sopravvivenza globale ( OS ) a 5 anni tra i pazienti trattati con Axi-cel è superiore al 40%, e dati recenti hanno mostrato che Axi-cel migliora significativamente la sopravvivenza libera da eventi 8 EFS ) come terapia di seconda linea.

L'evidenza preclinica ha fornito elementi nell'uso di Utomilumab come molecola di costimolazione dei linfociti T in grado di migliorare l'espansione e la funzione di Axi-cel.

ZUMA-11 è uno studio di fase 1 di incremento della dose volto a determinare la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di Axi-cel più Utomilumab, un anticorpo monoclonale agonista 4-1BB, negli adulti con linfoma primitivo a grandi cellule B refrattario o malattia recidivante o refrattaria dopo due o più precedenti linee di terapia.

Lo studio ha arruolato 12 pazienti ( età mediana, 62 anni; range 44-77; 58% maschi ) che i ricercatori hanno assegnato a una delle quattro coorti sulla base di dosi crescenti di Utomilumab ( 10 mg, 30 mg, 100 mg o 200 mg ).

I pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia linfodepletiva, quindi hanno ricevuto una singola infusione di Axi-cel. Hanno ricevuto successive infusioni per via endovenosa di Utomilumab ogni 4 settimane per 6 mesi o fino a progressione della malattia.

Il follow-up mediano è stato di 26.7 mesi, con una data limite dei dati dell'11 novembre 2021.

Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso correlato al trattamento.
La maggior parte ( 83% ) ha manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore, i più frequenti sono stati: diminuzione della conta dei neutrofili ( 67% ), anemia ( 42% ) e ipotensione ( 8% ).

Non si sono verificate tossicità di grado 5 o dose-limitanti.

La sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) si è verificata in 11 ( 92% ) pazienti, senza segnalazioni di sindrome CRS di grado 3 o superiore.
Sei ( 50% ) pazienti hanno sviluppato neurotossicità, senza casi di grado 3 o superiore.

La combinazione di Axi-cel seguita da Utomilumab ha indotto una risposta obiettiva in 9 ( 75% ) pazienti.
Sette pazienti ( 58% ) hanno ottenuto una risposta completa.

Tutti e sei i pazienti che hanno ricevuto 100 mg o più di Utomilumab hanno risposto alla terapia, inclusi quattro di 6 pazienti ( 67% ) che hanno ottenuto una risposta completa.

Il 42% dei pazienti ha presentato una risposta continua alla terapia al momento del cutoff dei dati.

L'analisi farmacologica ha suggerito una tendenza dose-dipendente all'aumento dei livelli di picco dei linfociti CAR-T fino a 100 mg di Utomilumab, nonché un aumento dei livelli di linfociti T di memoria centrale e linfociti T effettori.

I risultati hanno mostrato un profilo di sicurezza gestibile, soprattutto data la mancanza di sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità di alto grado.

Questa osservazione, insieme ai primi tassi di risposta e ai dati sull'espansione cellulare, supporta la necessità di ulteriori studi su questo regime sperimentale. ( Xagena2022 )

Fonte: Tandem Meetings | Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR, 2022

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